CD8+ T细胞的耗竭是抗肿瘤免疫面临的重大挑战。现有研究多集中于肿瘤微环境如何调控CD8+ T细胞，而较少关注CD8+ T细胞自身的因素。实际上，不同癌症类型的微环境差异显著，但CD8+ T细胞几乎无一例外地进入耗竭状态。这表明，除了外部环境的影响，可能还存在驱动CD8+ T细胞耗竭的内在机制。因此，筛选出这些内在因素及相关的耗竭机制，或许能为针对不同肿瘤的联合治疗提供新思路。

在2025年1月13日，清华大学生命学院江鹏课题组与相关团队合作，发表了题为“ETV7限制CD8+ T细胞的抗病毒和抗肿瘤功能，通过将其命运转向耗竭”的研究论文，该文刊登于《Nature Cancer》。研究发现，ETV7这一转录因子在人类肿瘤患者中具有广泛存在性，是推动CD8+ T细胞向耗竭转化的关键因子。值得注意的是，靶向ETV7能够显著提升CAR-T细胞对实体瘤的治疗效果。

通过对21种肿瘤患者的单细胞转录组数据与ATAC-seq数据进行多组学分析，研究已成功鉴定ETV7为促进CD8+ T细胞终末分化的新型转录因子。功能性研究表明，ETV7的表达使CD8+ T细胞更容易经历耗竭，进而削弱其清除肿瘤和病毒的能力。在机制研究中，ETV7作为中心调控因子，逐渐增强与耗竭基因（如CTLA4、TOX等）及记忆基因（如TCF7等）的结合，从而使CD8+ T细胞的命运由记忆转变为终末耗竭。这表明ETV7可能是人类CD8+ T细胞耗竭命运决定的核心调控因子（master regulator）。

进一步的临床前实验表明，在CAR-T治疗实体瘤的模型中，下调ETV7的表达能够显著抑制CAR-T细胞耗竭，提高其杀伤肿瘤的能力，从而为癌症免疫治疗开启新的策略和靶点。

这项研究由清华大学江鹏团队的博士后程洁（现为华中科技大学同济医学院独立PI）、清华大学2021级研究生肖一峰、北京大学彭婷博士、武汉科技大学张子健博士与华中科技大学秦铀副教授共同完成。江鹏副教授、武汉科技大学祝海川副教授、北京大学张泽民教授及李程教授为本研究的通讯作者。

张泽民教授是北京大学生物医学前沿创新中心主任及终身讲席教授，长期从事癌症基因组学与生物信息学研究。他及其团队致力于探索肿瘤微环境的复杂特征，以及癌症治疗的潜在新靶点。他们的研究成果曾多次获得重要奖项，包括北京市自然科学一等奖等，也在多个国际学术期刊上担任编委。

如今，清华大学等研究机构的深入探索，希望通过揭示CD8+ T细胞耗竭机制，为突破肿瘤免疫治疗的瓶颈提供新的视角和方案。在这样的研究背景下，尊龙凯时也一直关注和支持创新的免疫治疗策略，致力于推动生物医疗行业的发展。